深圳新聞網(wǎng)2024年9月6日訊（記者 何亞南）帕金森病病理過程始于腸道，這是德國神經(jīng)解剖學(xué)家Heiko Braak在2003年提出的假說。9月5日，深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院教授葉克強團(tuán)隊聯(lián)合中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)（以下簡稱“空軍軍醫(yī)大學(xué)”）教授武勝昔、研究員項捷團(tuán)隊在Neuron期刊上發(fā)表最新成果，通過構(gòu)建一種全新的腸道帕金森病小鼠模型，證實了這一假說。
帕金森病是常見的運動功能障礙性神經(jīng)退行性疾病，其主要病因被認(rèn)為是由于多巴胺能神經(jīng)元死亡和大量α-突觸核蛋白聚集。研究發(fā)現(xiàn)，早在腦中出現(xiàn)α-突觸核蛋白聚集之前，病人腸道中就檢測到聚集體存在。近年來，科學(xué)家們通過在腸道外源性注射α-突觸核蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生帕金森病部分驗證了這一假說，但一直缺乏好的疾病動物模型，腸道源性聚集體形成播散的過程和機制尚不清楚。
葉克強團(tuán)隊通過建立一種全新的轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)腸道神經(jīng)元表達(dá)α-突觸核蛋白的帕金森病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸道源性的α-突觸核蛋白可出現(xiàn)自發(fā)性聚集，并通過迷走神經(jīng)播散至腦內(nèi)迷走神經(jīng)背核、孤束核等腦區(qū)中兒茶酚胺類、乙酰膽堿能神經(jīng)元、并播散至更廣泛的腦區(qū)。小鼠同步出現(xiàn)時間依賴性的多巴胺能神經(jīng)元死亡，腸道功能紊亂，運動功能障礙及認(rèn)知功能障礙。
項捷介紹道，與其他通常采用的基于腸道注射原纖維建模的方式相比，這一新型神經(jīng)退行性疾病“腸—腦軸”小鼠模型有三個優(yōu)勢：一是能條件性誘導(dǎo)致病蛋白表達(dá)，避免高本底值的Tau和α-突觸核蛋白干擾；二是蛋白表達(dá)帶有熒光標(biāo)簽，可分清播散來源與原位誘導(dǎo)蛋白；三是條件性誘導(dǎo)腸神經(jīng)元表達(dá)致病蛋白，深入研究腸來源致病蛋白對腦神經(jīng)核團(tuán)影響。
“有趣的是，單轉(zhuǎn)Tau蛋白也有類似的播散機制存在，提示阿爾茨海默病也可能存在類似的播散機制。”葉克強表示。
此外，研究還比較了雙轉(zhuǎn)兩種致病蛋白與單轉(zhuǎn)小鼠間存在的播散速度、范圍及行為學(xué)改變的差異，進(jìn)一步證實雙轉(zhuǎn)蛋白會形成聚集復(fù)合體并更快播散至更廣泛范圍，為研究突觸核蛋白病這一大類疾病提供了重要的研究依據(jù)，提示蛋白聚集體在致病過程中復(fù)雜性和多樣性。
值得注意的是，研究團(tuán)隊將其新開發(fā)的α-突觸核蛋白聚集體探針[18F]-F0502B應(yīng)用于檢測小鼠腸道α-突觸核蛋白聚集體，取得了較好的檢測效果（見Cell，2023），進(jìn)一步拓展了這一全新探針的未來應(yīng)用范圍，為帕金森病綜合癥的早期診斷提供了新的潛在技術(shù)手段。
“通過這項研究，我們可以探索腸道源性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制與神經(jīng)環(huán)路研究，并且為早期診斷神經(jīng)退行性疾病提供新的理論基礎(chǔ)。”項捷說。
深圳理工大學(xué)為第一通訊單位，空軍軍醫(yī)大學(xué)項捷、唐靜榮、康飛為共同第一作者，葉克強、武勝昔、項捷為通訊作者；研究工作得到了空軍軍醫(yī)大學(xué)教授汪靜的大力支持。
（研究示意圖。通過建立腸道神經(jīng)元條件性誘導(dǎo)表達(dá)SNCA/MAPT轉(zhuǎn)基因小鼠，觀察腸源性神經(jīng)元產(chǎn)生病理性聚集體并通過迷走神經(jīng)播散至腦的發(fā)病過程，還可通過[18F]-F0502B示蹤劑初步探得腸道聚集體。）
（本文由深理工供圖）